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人類的衰老并不是勻速的，我國科學家發現：在中國女性的一生中，存在兩個“斷崖式衰老”的時間點，每當女性到達相應的年齡，身體里的部分機能會突然“垮掉”，衰老與疾病也隨之將至。這個結論是如何得到的？生物科技時代，我們又能依靠什么樣的手段“撥慢”衰老的時鐘呢？
你是否也會在某個年齡點，感覺自己變老了？
科學證明：這可能并不是錯覺，2019年，美國斯坦福大學的神經生物學家托尼·懷斯-科雷基于血液中蛋白質組的變化向世人宣告：“衰老并不是勻速進行的，而是存在三個重要轉折點”[1]。
具體來說，人類會在34歲、60歲和78歲，分三次迎來“衰老的質變”—也就是「斷崖式衰老」。在這個時候，你可能會發現皺紋突然“野蠻生長”，而疾病也開始頻繁“作祟”。
這則研究顛覆了“慢慢變老”的傳統思維，不過也有人存在“僥幸”心理，理由是，這項實驗所采集的樣本全部來自于歐洲，美國及德系猶太人，所得結果可能并不符合亞洲人的生理狀態。
但今年7月，一套由我國科學家開發的，以中國女性為基礎的“衰老時鐘”[2]，算是徹底擊碎了他們的設想。
△“確定中國女性群體中的多模式衰老時鐘”發布于《Med》（影響因子：17）
這項研究甚至更為“殘酷”，它證實：中國女性“斷崖式衰老”的節點比科雷的觀點還要早上一點。
01
30歲與50歲
中國女性迎來“斷崖式衰老”
對于中國女性而言，衰老的兩個節點分別是30歲與50歲。
數據由中科院和溫醫大的聯合團隊基于113位年齡從20-66歲的中國女性隊列，并匯集她們的激素時鐘、免疫時鐘、脂質時鐘等多層次的復合衰老時鐘后得出。他們發現，這個結果正巧與常規的生育年齡與絕經時間相近。
研究顯示：在30歲時，女性體內的改變主要體現在：代謝水平相關的脂質累積、類固醇的減少，以及參與激素反應的基因AR、NTRK3和PPARG的悄悄降低。通俗點來講，就是血液里的脂肪變多了，而雌激素變少了。相應的，體脂率、內臟脂肪水平和腰臀比會逐漸失控，長胖開始變成一件容易的事情。
相較30歲而言，50歲的斷崖式衰老更是“災難”級別，從圖表上來看，女性的器官、細胞與分子等層次都在這一階段發生了劇烈的變化，而骨密度、肌肉組織蛋白和肺功能等身體數據也朝著“衰退”的方向一瀉千里。
△在30歲及50歲，中國女性將分別遭遇“斷崖式衰老”
這兩個時間點就像是兩道坎，我們該如何與其和解？誠然，衰老是一個避無可避的生理過程，但我們能否在一定程度上“撥慢”它的進程？
正所謂知己知彼，百戰不殆，對抗衰老之前，我們需厘清衰老的根源，在這一點上，我們身體里所有細胞可能都要背鍋。
02
當你衰老時
沒有一個衰老細胞是無辜的
1961年，美國生物學家海弗里克駁斥了細胞具有永生性的觀點，他認為：哺乳動物所有細胞的分裂能力都有極限，這個理論就是著名的“海弗里克極限”。
△倫納德·海弗里克發現：即使在最合適的培養條件下，成纖維細胞也無法無限增殖下去
而當達到分裂極限時，這些已經衰老的細胞并不會自我消亡，通常情況下，它們會免疫細胞消除，再經過一系列途徑，被代謝干凈。
不過當人體步入衰老時，就是另一副光景了，此時，免疫細胞的清除能力也會跟著下降，明明應該退場的衰老細胞成了拒不代謝的“釘子戶”，他們既不死亡，也不正常分裂，還會向周圍分泌一堆衰老相關分泌表型（Senescence Associated Secretory Phenotype，SASP），誘導其他正常細胞“變壞”，引發一種低水平慢性炎癥，繼而導致機體衰老。
△衰老細胞的三大特征（圖片來源：《Nature Reviews | Drug Discovery》）
這一點在中科院與溫醫大的聯合研究中也有體現：如T細胞隨著年齡衰老——這是免疫衰老的主要特征之一——說明我們抵御疾病，消除衰老細胞的Level在不斷下降，又比如與慢性炎癥相關的蛋白曲線跟隨年齡的增長不斷上揚等等。
而隨著衰老細胞不斷在體內堆積，它還可能是多種衰老慢性疾病發生的源頭。
△衰老、死亡的細胞沒有任何作用，像一堆“垃圾”滯留在體內
如令人聞風喪膽的癌癥，2019年，國際頂級期刊《Immunity》（影響因子：43.474）一篇綜述[3]直接表示：體內炎癥容易導致癌癥的發展，并促進所有階段的腫瘤發生。
又如心腦血管疾病，有研究人員在動脈壁上斑塊最初形成的位點上找到了許多衰老細胞。與其他對照細胞相比，這些衰老細胞內表達了大量促進動脈粥樣硬化的分泌因子。
類似的事情還發生在骨性關節炎、糖尿病等疾病中，多項證實，這些與衰老相關的疾病患者體內都過量表達某些特殊的因子，而這些因子多半是衰老細胞所致。
03
清除衰老細胞
免疫細胞來“增援”
既然衰老細胞是衰老與部分疾病的罪魁禍首，那為什么不將它們一并鏟除呢？
走在前沿的科學家早就有類似的想法，不過在一開始，還是小鼠身先士卒。很快，動物實驗就帶來了驚人的結果——通過清除小鼠體內的衰老細胞，小鼠的壽命延長了30%，相當于人類年輕數十歲。
不光如此，這些小鼠的腎臟功能也得到增強，變得更喜歡在鼠籠內探索，發生癌癥的時間也被推遲。換句話說，小鼠在生理、心理和衰老疾病等各個方面都“返老還童”了。
在疾病研究中，清除衰老細胞的效果同樣不俗。面對骨性關節炎，美國約翰霍普金斯大學的科研人員證實[4]：局部清除衰老的關節軟骨細胞能在減緩創傷性骨關節炎發生、發展的同時，修復損傷的軟骨組織、促進關節軟骨細胞的再生。
梅奧醫學院的研究人員則是發現纖維化性肺疾病與衰老細胞存在關聯，清除衰老細胞可以幫助改善肺部功能，促進機體健康[5]。
△細胞衰老介導纖維化肺疾病
這些研究似乎都在說明：清除衰老細胞能延緩衰老、促進機體健康。
那么問題來了，該如何清除衰老細胞？事實上，各項研究中所用方法不盡相同，而回輸免疫細胞或許會是一個上佳解法。
我們知道，衰老細胞之所以會大量堆積，就是因為人到中年，免疫系統不夠“給力”，那如果我們為免疫系統派出“增援兵”——回輸大量新鮮健康的免疫細胞，幫助機體增強免疫監視、識別及殺滅衰老細胞的功能，是否就能清除更多衰老細胞，延緩衰老？
一項發表于《PNAS》（美國國家科學院院報）上的研究報告[6]表示：確實可以。
當時，研究者將未受到病毒慢性感染的CD4 T細胞重新回輸到病毒慢性感染的小鼠體內時，隨后，原本衰竭的CD8 T重新恢復了活力，且病毒慢性感染小鼠體內的CD8 T細胞恢復增殖和細胞因子的產生，降低病毒負擔并發揮功效。
△CD4 T細胞的回輸有助于增強病毒特異性CD8 T細胞的反應
也就是說：回輸健康的免疫細胞，能改善因慢性炎癥消耗掉的免疫細胞，增強機體戰斗病原體的功能。一些研究還證實：回輸免疫細胞能“喚醒”機體里原本沉睡的免疫細胞，激發細胞活力，從另一個角度幫助免疫系統趨于健康且有活力的狀態。
這種“取之于己，用之于己”的前沿方法正在指明一條全新的抗衰道路，而我們也希望它終將幫助我們掙脫時間的枷鎖，擁抱更為明朗的未來。
寫在最后
人類曾經對于自然衰老束手無策，但生物科技的發展，讓我們開始理解衰老的本源，并嘗試從源頭“撥慢”衰老的時鐘，而隨著學者不斷地破譯人體的奧秘，相信在未來，我們能無懼衰老的“波峰”，活得更加優雅、長壽。
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References
[1]Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan.https://doi.org/10.1038/s41591-019-0673-2.
[2]Determining a multimodal aging clock in a cohort of Chinese women. https://doi.org/10.1016/j.medj.2023.06.010
[3]Inflammation and Cancer: Triggers, Mechanisms, and Consequences https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.06.025.
[4]Local clearance of senescent cells attenuates the development of post-traumatic osteoarthritis and creates a pro-regenerative environment.https://doi.org/10.1038/nm.4324.
[5]Cellular senescence mediates fibrotic pulmonary.https://doi.org/10.1038/ncomms14532.
[6]Antigen-specific CD4 T-cell help rescues exhausted CD8 T cells during chronic viral infection.https://www.pnas.org/content/108/52/21182.
